Jennifer Esposito ma długą i stabilną karierę w branży rozrywkowej. Jak wielu początkujących aktorów, jedną z pierwszych głównych ról Esposito pojawiła się w 1996 roku w Law & Order. Po pojawieniu się w nagrodzonym Oscarem filmie Crash, Esposito dostała główną rolę u boku Christiny Applegate w Samantha Who? Serial ABC skupiał się na Samantha Newly z Applegate, płodnej dyrektorze korporacji, której życie wywraca się do góry nogami po wypadku. Cierpiąc na amnezję Samantha uświadamia sobie, że była okropna dla otaczających ją osób i stara się zmienić swoje nastawienie do swoich bliskich, w tym do swojej przyjaciółki Andrei, granej przez Esposito. „Samanta Kto?” otrzymał w większości pozytywne recenzje i uzyskał ocenę Fresh 77% na Rotten Tomatoes. Mimo obiecującego debiutu, oglądalność zaczęła spadać, a serial został ostatecznie odwołany podczas drugiego kryzysu (przez The Hollywood Reporter).
Chociaż serial mógł z łatwością trwać przez wiele sezonów i nawiązywać do samodoskonalenia współczesnych programów, takich jak „Dobre miejsce”, anulowanie komedii pozwoliło Esposito na zdobycie dużego udziału w „Niebieskokrwistych”. W pewnym sensie „Samantha Who?” kończący się w drugim sezonie jest odpowiedzialny za błyskawiczny wzrost Melissy McCarthy na początku 2010 roku. Po zakończeniu serii Applegate McCarthy (który grał w serialu przyjaciółkę Samanthy z dzieciństwa) dostał główną rolę w „Mike and Molly” oraz nominowaną do Oscara rolę w „Druhnach”. Podczas gdy obie postacie starły się na ekranie, okazuje się, że Esposito i McCarthy mają ze sobą troskliwą relację, a wszystko zaczęło się od zmiany garderoby.
Jennifer Esposito chciała, aby Melissa McCarthy czuła się komfortowo
Podczas omawiania najważniejszych wydarzeń w swojej karierze z Entertainment Weekly, Jennifer Esposito opowiedziała o tym, jak kiedyś powiedziała „Samantha Who?” zagrała Melissa McCarthy, aby zmienić buty. „Była w ciąży, kiedy kręciliśmy pilota… Mieli ją w tym stroju i miała te małe skarpetki, te małe buty, które dosłownie odcinały jej krążenie… [I told her to] zdejmij je”, powiedział aktor „The Boys”.
„Samanta Kto?” konsekwentnie łączyło w pary postacie Esposito i McCarthy’ego jako najlepszych przyjaciół Samanthy, więc ma sens, że zostali przyjaciółmi poza ekranem. Serial ABC często bawił się tym, jak postacie Esposito i McCarthy’ego były radykalnie różne, często udzielając Samancie odmiennych rad. W 2008 roku w wywiadzie dla Wood TV przed premierą programu Esposito szczegółowo opisała chemię, którą dzieli z McCarthym na planie. „Zazwyczaj, jeśli jestem w scenie z Melissą, usłyszę jej nieodpowiedni chichot” – ujawniła aktorka. „Lub jeśli jesteśmy w scenie, a kamera nie jest na mnie, a ona to robi, wpadam w histerię. Więc wydaje nam się, że oboje jesteśmy zabawni. Nie wiemy, czy ktoś inny to robi”.
Wiele lat później Esposito ujawnił, jak McCarthy martwił się o swoje zdrowie, gdy podczas kręcenia serialu wypadł ząb, co jeszcze bardziej umocniło ich przyjaźń. „Melissa McCarthy mówi do mnie: »Coś jest nie tak, jesteś chory«” – powiedział Esposito w „Oprah: Gdzie są teraz?”. Obawy McCarthy były uzasadnione, ponieważ Esposito ujawniła, że później zdiagnozowano u niej celiakię.